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In dieser Ausgabe von Clinical Difficulties stellen Bendu Konneh, BS, und Kollegen den Fall eines 21-jährigen Mannes mit einer 4-monatigen Vorgeschichte von progressivem rechtem Hodenödem vor.
Ein 21-jähriger Mann klagte über eine seit 4 Monaten fortschreitende Schwellung des rechten Hodens.Ultraschall zeigte eine heterogene feste Masse im rechten Hoden, ein Verdacht auf eine bösartige Neubildung.Die weitere Untersuchung umfasste eine Computertomographie, die einen 2 cm großen retroperitonealen Lymphknoten zeigte, es gab keine Anzeichen von Brustmetastasen (Abb. 1).Serum-Tumormarker zeigten leicht erhöhte Spiegel von Alpha-Fetoprotein (AFP) und normale Spiegel von Laktatdehydrogenase (LDH) und humanem Choriongonadotropin (hCG).
Der Patient unterzog sich einer rechtsseitigen radikalen inguinalen Orchiektomie.Die pathologische Untersuchung ergab 1 % Teratome mit ausgedehnten sekundären somatischen malignen Komponenten des fetalen Rhabdomyosarkoms und Chondrosarkoms.Es wurde keine lymphovaskuläre Invasion gefunden.Wiederholte Tumormarker zeigten normale Werte von AFP, LDH und hCG.Follow-up-CT-Scans in kurzen Abständen bestätigten einen vorherrschenden 2 cm großen interluminalen Aorten-Lymphknoten ohne Hinweise auf Fernmetastasen.Dieser Patient unterzog sich einer retroperitonealen Lymphadenektomie, die in einem von 24 Lymphknoten mit extranodaler Ausdehnung einer ähnlichen somatischen Malignität, bestehend aus Rhabdomyosarkom, Chondrosarkom und undifferenziertem Spindelzellsarkom, positiv war.Die Immunhistochemie zeigte, dass die Tumorzellen positiv für Myogenin und Desmin und negativ für SALL4 waren (Abbildung 2).
Hodenkeimzelltumoren (TGCTs) sind für die höchste Inzidenz von Hodenkrebs bei jungen erwachsenen Männern verantwortlich.TGCT ist ein solider Tumor mit mehreren histologischen Subtypen, die Informationen für das klinische Management liefern können.1 TGCT wird in 2 Kategorien unterteilt: Seminom und Nicht-Seminom.Nichtseminome umfassen Chorionkarzinom, fötales Karzinom, Dottersacktumor und Teratom.
Hodenteratome werden in postpubertäre und präpubertäre Formen unterteilt.Präpubertäre Teratome sind biologisch indolent und nicht mit Keimzellneoplasie in situ (GCNIS) assoziiert, aber postpubertäre Teratome sind mit GCNIS assoziiert und bösartig.2 Darüber hinaus neigen postpubertäre Teratome dazu, an extragonadalen Stellen wie retroperitonealen Lymphknoten zu metastasieren.Selten können sich postpubertäre Hodenteratome zu somatischen Malignomen entwickeln und werden in der Regel operativ behandelt.
In diesem Bericht präsentieren wir die molekulare Charakterisierung seltener Fälle von Teratomen mit einer somatischen malignen Komponente in den Hoden und Lymphknoten.In der Vergangenheit hat die TGCT bei somatischen Malignomen schlecht auf Bestrahlung und konventionelle platinbasierte Chemotherapie angesprochen, daher ist Antwort A falsch.3,4 Versuche einer Chemotherapie, die auf die transformierte Histologie bei metastasierenden Teratomen abzielt, hatten gemischte Ergebnisse, wobei einige Studien eine anhaltende positive Reaktion zeigten und andere keine Reaktion zeigten.5-7 Bemerkenswert ist, dass Alessia C. Donadio, MD, und Kollegen Reaktionen bei Krebspatienten mit einem histologischen Subtyp zeigten, während wir 3 Subtypen identifizierten: Rhabdomyosarkom, Chondrosarkom und undifferenziertes Spindelzellsarkom.Weitere Studien sind erforderlich, um das Ansprechen auf eine auf TGCT und somatische maligne Histologie gerichtete Chemotherapie im Rahmen von Metastasen zu bewerten, insbesondere bei Patienten mit mehreren histologischen Subtypen.Daher ist Antwort B falsch.
Um die Genom- und Transkriptomlandschaft dieses Krebses zu untersuchen und potenzielle therapeutische Ziele zu identifizieren, führten wir in Kombination mit RNA-Sequenzierung an Proben, die von Patienten mit Aortenlumen-Lymphknotenmetastasen entnommen wurden, Ganztranskriptom-Tumor-Normal-Sequenzierungsanalysen (NGS) durch.Eine Transkriptomanalyse durch RNA-Sequenzierung zeigte, dass ERBB3 das einzige überexprimierte Gen war.Das ERBB3-Gen, das sich auf Chromosom 12 befindet, kodiert für HER3, einen Tyrosinkinase-Rezeptor, der normalerweise in der Membran von Epithelzellen exprimiert wird.Somatische Mutationen in ERBB3 wurden bei einigen gastrointestinalen und urothelialen Karzinomen berichtet.acht
Der NGS-basierte Assay besteht aus einem Target-Panel (xT-Panel 648) von 648 Genen, die üblicherweise mit solidem Krebs und Blutkrebs in Verbindung gebracht werden.Panel xT 648 zeigte keine pathogenen Keimbahnvarianten.Allerdings wurde die KRAS-Mißense-Variante (p.G12C) in Exon 2 als einzige somatische Mutation mit einem varianten Allelanteil von 59,7 % identifiziert.Das KRAS-Gen ist eines von drei Mitgliedern der RAS-Onkogenfamilie, die für die Vermittlung zahlreicher zellulärer Prozesse verantwortlich ist, die mit Wachstum und Differenzierung durch GTPase-Signalgebung verbunden sind.9
Obwohl KRAS-G12C-Mutationen am häufigsten bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und Darmkrebs auftreten, wurden KRAS-Mutationen auch in TGCTs verschiedener Codons berichtet.10,11 Die Tatsache, dass KRAS G12C die einzige in dieser Gruppe gefundene Mutation ist, legt nahe, dass diese Mutation die treibende Kraft hinter dem malignen Transformationsprozess sein könnte.Darüber hinaus bietet dieses Detail einen möglichen Weg für die Behandlung von platinresistenten TGCTs wie Teratomen.Vor kurzem wurde Sotorasib (Lumacras) der erste KRAS-G12C-Inhibitor, der auf KRAS-G12C-mutierte Tumore abzielt.Im Jahr 2021 hat die FDA Sotorasib für die Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zugelassen.Es gibt keine Evidenz für die Anwendung einer adjuvanten translationalen histologischen zielgerichteten Therapie bei TGCT mit einer somatischen malignen Komponente.Weitere Studien sind erforderlich, um das Ansprechen der translationalen Histologie auf eine zielgerichtete Therapie zu bewerten.Daher ist Antwort C falsch.Wenn bei Patienten jedoch ähnliche Rezidive von Körperkomponenten auftreten, kann eine Salvage-Therapie mit Sotorasib mit explorativem Potenzial angeboten werden.
In Bezug auf Immuntherapiemarker zeigten Mikrosatelliten-stabile (MSS) Tumore eine Mutationslast (TMB) von 3,7 m/MB (50. Perzentil).Angesichts der Tatsache, dass TGCT keinen hohen TMB aufweist, überrascht es nicht, dass dieser Fall im Vergleich zu anderen Tumoren im 50. Perzentil liegt.12 Angesichts des niedrigen TMB- und MSS-Status von Tumoren ist die Wahrscheinlichkeit, eine Immunantwort auszulösen, verringert;Tumore sprechen möglicherweise nicht auf eine Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie an.13,14 Daher ist Antwort E falsch.
Serumtumormarker (STMs) sind entscheidend für die Diagnose von TGCT;sie liefern Informationen für die Einstufung und Risikostratifizierung.Übliche STMs, die derzeit für die klinische Diagnose verwendet werden, umfassen AFP, hCG und LDH.Leider ist die Wirksamkeit dieser drei Marker bei einigen TGCT-Subtypen, einschließlich Teratom und Seminom, begrenzt.15 Vor kurzem wurden mehrere microRNAs (miRNAs) als potenzielle Biomarker für bestimmte TGCT-Subtypen postuliert.Es wurde gezeigt, dass MiR-371a-3p in einigen Veröffentlichungen eine verbesserte Fähigkeit zum Nachweis mehrerer TGCT-Isoformen mit Empfindlichkeits- und Spezifitätswerten von 80 % bis 90 % aufweist.16 Obwohl diese Ergebnisse vielversprechend sind, ist miR-371a-3p in typischen Fällen von Teratomen normalerweise nicht erhöht.Eine multizentrische Studie von Klaus-Peter Dieckmann, MD, und Kollegen zeigte, dass in einer Kohorte von 258 Männern die miP-371a-3p-Expression bei Patienten mit reinem Teratom am niedrigsten war.17 Obwohl miR-371a-3p bei reinen Teratomen schlecht abschneidet, deuten Elemente einer bösartigen Transformation unter diesen Bedingungen darauf hin, dass eine Untersuchung möglich ist.MiRNA-Analysen wurden an Serum durchgeführt, das Patienten vor und nach Lymphadenektomie entnommen wurde.Das Zielgen miR-371a-3p und das Referenzgen miR-30b-5p wurden in die Analyse einbezogen.Die MiP-371a-3p-Expression wurde durch reverse Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion quantifiziert.Die Ergebnisse zeigten, dass miP-371a-3p in minimalen Mengen in präoperativen und postoperativen Serumproben gefunden wurde, was darauf hindeutet, dass es bei diesem Patienten nicht als Tumormarker verwendet wurde.Die mittlere Zyklenzahl der präoperativen Proben betrug 36,56 und miP-371a-3p wurde in postoperativen Proben nicht nachgewiesen.
Der Patient erhielt keine adjuvante Therapie.Die Patienten entschieden sich für die aktive Überwachung mit Bildgebung von Brustkorb, Abdomen und Becken wie empfohlen und STM.Daher ist die richtige Antwort D. Ein Jahr nach der Entfernung der retroperitonealen Lymphknoten gab es keine Anzeichen für einen Rückfall der Krankheit.
Offenlegung: Der Autor hat keine materiellen finanziellen Interessen oder sonstige Beziehungen zum Hersteller eines in diesem Artikel erwähnten Produkts oder zu einem Dienstanbieter.
Corresponding author: Aditya Bagrodia, Associate Professor, MDA, Department of Urology UC San Diego Suite 1-200, 9400 Campus Point DriveLa Jolla, CA 92037Bagrodia@health.ucsd.edu
Ben DuConnell, BS1.2, Austin J. Leonard, BA3, John T. Ruffin, PhD1, Jia Liwei, MD, PhD4, und Aditya Bagrodia, MD1.31 Abteilung für Urologie, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX